故事紧接《人类清除计划3》。从贩毒集团手中脱逃的阿德拉与丈夫胡安自墨西哥来到美国得克萨斯州生活，后者在塔克家族的牧场工作。胡安深受塔克一家的族长，凯莱布的赏识，但这也让凯莱布之子迪伦心生妒忌。但在一年一度的“人类清除计划”过后的早上，一支地下组织意图将杀戮继续进行下去，让全美陷入狂乱之中。包括迪伦妻子和妹妹在内的塔克一家也遭受波及，迫使众人联合起来对付暴徒，并设法逃入开放边境仅有六小时的墨西哥。

《人类清除计划5》没想到这个系列能拍到第五部，当然这也是最后一部了，从第一部的惊艳亮相，到后来的一部不如一部！没想到这第五部居然意外的挺好看！因为影片做出了改变，玩出了新的花样！这点真的难能可贵！这就是此片成功的地方！本来12小时的清除变成了永久的清除！这个设计真的挺棒！善良的人们不得不逃离美国，来到墨西哥！此片的叙事，剪辑，惊悚，血腥程度，还有最后的收尾都很棒！片中还有一段长镜头也是很不错！真的，说此部是系列最佳也不为过！这部最后，整个美国已经彻底疯狂了！因为他们觉得12小时的清除真的不够！他们要永久清除，彻底清洁美国，只留纯真血统的美国白人！唉！话说现实世界中的美国不也一样疯了吗？种族歧视、枪支暴力犯罪严重！美国到处拉帮结派，欺负别的自己看不顺的国家，横行霸道！在这里我只想说，希望美国像此片一样，迎来混乱的末日！借用此片的一句对白吧：别以为你是白人，你就可以高人一等！？（强烈推荐观看此片哦！）